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研究表明CDK12通过抑制内含子多聚腺苷酸化调节DNA修复基因
2018-12-28 14:47     (点击: )

研究表明CDK12通过抑制内含子多聚腺苷酸化调节DNA修复基因

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日期:20181212      来源:科技部

  1128日,麻省理工学院科研人员在Nature杂志上发表了题为“CDK12 regulates DNA repair genes by suppressing intronic polyadenylation”的文章,报道了CDK12的功能及其在肿瘤检测和治疗中的应用前景。
  减弱同源重组(homologous recombination, HR)介导的DNA修复的突变可以促进肿瘤的发生并使细胞对导致复制叉垮塌(replication fork collapse)的化疗药物敏感,这种表型被称为“BRCAness”BRCAness肿瘤源于22个基因的功能缺失突变。这些基因中,只有CDK12直接作用于HR修复途径。CDK12磷酸化RNA聚合酶II C末端结构域七肽重复序列的丝氨酸2,该修饰调节转录延伸、剪接、切割和聚腺苷酸化。全基因组表达研究表明,CDK12的缺失相对特异性地抑制了若干HR基因的表达,从而抑制了HR修复。这个现象提示CDK12的突变状态可以预测BRCAness靶向治疗的敏感性,如PARP1抑制剂的敏感性预测。CDK12抑制剂可促使具有HR功能的肿瘤对这些治疗敏感。尽管科研人员临床研究的兴趣日益增长,但是CDK12调节HR基因的机制仍不清楚。在本研究中,科研人员发现CDK12可以全面地抑制小鼠胚胎干细胞中内含子多腺苷酸化,使其能够产生全长基因产物。许多HR基因比其他表达基因含有更多的内含子多腺苷酸化位点,并且这些位点对CDK12的缺失尤其敏感。这些位点的累积效应与HR基因表达对CDK12缺失的敏感性增强有关,并且这种机制在含有CDK12功能缺失突变的人肿瘤中是保守的。该研究阐明了CDK12的功能,有望应用于化疗靶点和肿瘤生物标志物的开发。(摘译自Nature, Published: 28 November 2018

 

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